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O le synthon 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 na fa'aputuina ma fa'aaoga e fa'aputu ai le tele o vaila'au heterocyclic e matua'i malosi e ala i lana tali atu i le tele o nitrogen nucleophiles. O le fausaga o vaila'au heterocyclic ta'itasi na fa'aputuina na fa'amatalaina ma le fa'aeteete e ala i le fa'aaogaina o le spectroscopic ma le elemental analysis. E sefulu mai le sefulutolu vaila'au heterocyclic fou na fa'aalia ai le aoga fa'amalosiau e fa'asaga i siama e tete'e i vaila'au (MRSA). I ​​totonu o ia mea, o vaila'au 6, 7, 10, 13b, ma le 14 na fa'aalia ai le maualuga o le gaioiga fa'ama'i siama ma sone fa'alavelave e lata i le 4 cm. Peita'i, o su'esu'ega molecular docking na fa'aalia ai o vaila'au e eseese le fusifusia o le penicillin-binding protein 2a (PBP2a), o se sini autu mo le tete'e atu i le MRSA. O nisi vaila'au e pei o le 7, 10 ma le 14 na fa'aalia ai le maualuga o le fusifusia ma le mautu o fegalegaleaiga i le nofoaga malosi o le PBP2a pe a fa'atusatusa i le co-crystallized quinazolinone ligand. I se faatusatusaga, o vailaʻau 6 ma le 13b sa maualalo a latou togi o le docking ae sa faaalia pea le malosi tele e tetee atu ai i siama, faatasi ai ma le vailaʻau 6 e maualalo le MIC (9.7 μg/100 μL) ma le MBC (78.125 μg/100 μL). O le auiliiliga o le docking na faaalia ai fegalegaleaiga autu e aofia ai le hydrogen bonding ma le π-stacking, aemaise lava ma toega e pei o le Lys 273, Lys 316 ma le Arg 298, ia na faailoa mai o loo fegalegaleai ma le ligand co-crystallized i le fausaga tioata o le PBP2a. O nei toega e taua mo le gaioiga enzymatic o le PBP2a. O nei taunuuga e fautua mai ai o vailaʻau ua faia e mafai ona avea o ni vailaau e tetee atu ai i le MRSA, ma faamamafaina ai le taua o le tuufaatasia o le molecular docking ma bioassays e iloa ai sui tauva aoga mo togafitiga.
I nai tausaga muamua o lenei seneturi, o taumafaiga suʻesuʻega sa taulaʻi tele i le atinaʻeina o ni faʻagasologa ma ni metotia fou ma faigofie mo le faʻapipiʻiina o ni faiga fou heterocyclic faʻatasi ai ma le gaioiga faʻamaʻi e faʻaaoga ai mea amata e faigofie ona maua.
O vaega o le Acrylonitrile ua manatu o ni mea taua e amata ai le fa'aputuina o le tele o faiga heterocyclic mata'ina ona o ni vaega e matua tali vave lava. E le gata i lea, o mea e maua mai i le 2-cyanoacryloyl chloride ua fa'aaogaina lautele i tausaga talu ai nei mo le atina'eina ma le fa'aputuina o oloa e taua tele i le matata o fa'aoga fa'afoma'i, e pei o vaila'au fa'avaitaimi1,2,3, mea e muamua i ai le anti-HIV, antiviral, anticancer, antibacterial, antidepressant ma antioxidant agents4,5,6,7,8,9,10. Talu ai nei, o le aoga fa'aola o le anthracene ma ona mea e maua mai ai, e aofia ai a latou antibiotic, anticancer11,12, antibacterial13,14,15 ma meatotino e fa'amate ai iniseti16,17, ua tosina mai ai le tele o le gauai18,19,20,21. O vaila'au antimicrobial o lo'o i ai vaega o le acrylonitrile ma anthracene o lo'o fa'aalia i Ata 1 ma le 2.
E tusa ai ma le Fa'alapotopotoga o le Soifua Maloloina o le Lalolagi (WHO) (2021), o le tete'e atu i siama fa'ama'i (AMR) o se fa'amata'u i le lalolagi atoa i le soifua maloloina ma le atina'e22,23,24,25. E le mafai ona fa'amaloloina gasegase, ma mafua ai ona umi le nofo i le falema'i ma le mana'omia o vaila'au taugata, fa'apea fo'i ma le fa'ateleina o le oti ma le le atoatoa. O le leai o ni vaila'au fa'ama'i aoga e masani ona i'u ai i le le manuia o togafitiga mo fa'ama'i eseese, aemaise lava i le taimi o chemotherapy ma taotoga tetele.
E tusa ai ma le lipoti a le World Health Organization 2024, o le Staphylococcus aureus e tete'e i le methicillin (MRSA) ma le E. coli o lo'o aofia i le lisi o siama fa'ama'i e fa'amuamua. O siama uma e lua e tete'e i le tele o vaila'au fa'ama'i, o lea e fa'atusalia ai fa'ama'i e faigata ona togafitia ma pulea, ma e iai se mana'oga fa'anatinati e atia'e ni vaila'au fou ma lelei e fa'amama ai siama e fo'ia ai lenei fa'afitauli. O le Anthracene ma ana vaila'au e maua mai ai o ni vaila'au fa'ama'i e lauiloa e mafai ona a'afia ai siama Gram-positive ma Gram-negative. O le fa'amoemoega o lenei su'esu'ega o le faia lea o se vaila'au fou e maua mai ai e mafai ona tete'e atu i nei siama e lamatia ai le soifua maloloina.
Ua lipotia mai e le Faalapotopotoga o le Soifua Maloloina o le Lalolagi (WHO) e tele siama e tetee atu i le tele o vailaau fa'ama'i, e aofia ai le Staphylococcus aureus e tetee atu i le methicillin (MRSA), o se mafua'aga masani o fa'ama'i pipisi i totonu o le alalafaga ma nofoaga tau soifua maloloina. Ua lipotia mai o gasegase e maua i fa'ama'i pipisi o le MRSA e 64% le maualuga o le fua faatatau o le oti nai lo i latou e maua i fa'ama'i pipisi e faigofie ona maua i vaila'au. E le gata i lea, o le E. coli e mafua ai se lamatiaga i le lalolagi atoa ona o le puipuiga mulimuli e faasaga i le Enterobacteriaceae e tetee atu i le carbapenem (e pei o le E. coli) o le colistin, ae o siama e tetee atu i le colistin ua lipotia talu ai nei i le tele o atunuu. 22,23,24,25
O le mea lea, e tusa ai ma le Fuafuaga Fa'avaomalo a le Fa'alapotopotoga o le Soifua Maloloina o le Lalolagi i le Tete'e atu i siama26, o lo'o i ai se mana'oga fa'anatinati mo le mauaina ma le tu'ufa'atasia o vaila'au fou e tete'e atu i siama. O le gafatia tele o le anthracene ma le acrylonitrile e fai ma vaila'au e tete'e atu i siama27, antifungal28, anticancer29 ma antioxidant30 ua fa'amamafaina i le tele o pepa ua lolomiina. I lenei tulaga, e mafai ona fai mai o nei vaila'au e maua mai ai o ni sui tauva lelei mo le fa'aaogaina e fa'asaga i le methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA).
O iloiloga o tusitusiga na muamua atu na uunaia ai i matou e tuufaatasia ni mea fou e maua mai i nei vasega. O le mea lea, o le suʻesuʻega o loʻo iai nei na faʻamoemoe e atiina ae ni faiga fou o le heterocyclic o loʻo iai ni vaega o le anthracene ma le acrylonitrile, iloilo lo latou aoga faʻamaʻi ma le teteʻe i siama, ma suʻesuʻe a latou fegalegaleaiga faʻapipiʻi ma le penicillin-binding protein 2a (PBP2a) e ala i le molecular docking. I luga o suʻesuʻega na muamua atu, o le suʻesuʻega o loʻo iai nei na faʻaauau ai le faʻapipiʻiina, iloiloga faʻabiolo, ma le auʻiliʻiliga faʻakomepiuta o faiga heterocyclic e faʻailoa ai ni sui o le Staphylococcus aureus (MRSA) e teteʻe i le antimethicillin ma le malosi o le PBP2a inhibitory activity31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
O la matou suʻesuʻega o loʻo iai nei e taulaʻi i le faʻaputuga ma le iloiloga o siama faʻamaʻi o vailaʻau fou heterocyclic o loʻo iai vaega anthracene ma acrylonitrile. O le 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 na saunia ma faʻaaogaina o se poloka faufale mo le fausiaina o ni faiga fou heterocyclic.
O le fausaga o le vailaʻau 4 na fuafuaina e faʻaaoga ai faʻamaumauga faʻapitoa. O le faʻailoga 1H-NMR na faʻaalia ai le i ai o le CH= i le 9.26 ppm, o le faʻailoga IR na faʻaalia ai le i ai o se vaega carbonyl i le 1737 cm−1 ma se vaega cyano i le 2224 cm−1, ma o le faʻailoga 13CNMR na faʻamaonia ai foʻi le fausaga ua fautuaina (tagai i le vaega Faʻataʻitaʻi).
O le fa'aputuga o le 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 na fa'atinoina e ala i le hydrolysis o vaega manogi 250, 41, 42, 53 fa'atasi ai ma le ethanolic sodium hydroxide solution (10%) e maua ai acids 354, 45, 56, ona togafitia lea i le thionyl chloride i luga o le vai ta'ele e maua ai le acryloyl chloride derivative 4 i le maualuga o le fua (88.5%), e pei ona fa'aalia i le Ata 3.
Ina ia fausia ni vaega fou heterocyclic faatasi ai ma le aafiaga e pei o le antibacterial, sa faatinoina ai le tali atu o le acyl chloride 4 ma dinucleophiles eseese.
Sa togafitia le acid chloride 4 i le hydrazine hydrate i le 0° mo le tasi le itula. Ae paga lea, e le'i maua le pyrazolone 5. O le oloa o se acrylamide derivative lea na fa'amaonia lona fausaga e ala i fa'amaumauga spectral. O lona IR spectrum na fa'aalia ai fusi absorption o le C=O i le 1720 cm−1, C≡N i le 2228 cm−1 ma le NH i le 3424 cm−1. O le 1H-NMR spectrum na fa'aalia ai se fa'ailoga fesuia'i singlet o le olefin protons ma le NH protons i le 9.3 ppm (tagai i le Vaega Fa'ata'ita'i).
E lua mole o le acid chloride 4 na fa'afefiloi ma le tasi mole o le phenylhydrazine e maua ai le N-phenylacryloylhydrazine derivative 7 i se fua lelei (77%) (Ata 5). O le fausaga o le 7 na fa'amaonia e ala i fa'amaumauga o le infrared spectroscopy, lea na fa'aalia ai le mitiia o vaega C=O e lua i le 1691 ma le 1671 cm−1, mitiia o le vaega CN i le 2222 cm−1 ma le mitiia o le vaega NH i le 3245 cm−1, ma o lona 1H-NMR spectrum na fa'aalia ai le vaega CH i le 9.15 ma le 8.81 ppm ma le NH proton i le 10.88 ppm (tagai i le vaega o Fa'ata'ita'iga).
I lenei suʻesuʻega, na suʻesuʻeina ai le tali atu o le acyl chloride 4 ma le 1,3-dinucleophiles. O le togafitiga o le acyl chloride 4 ma le 2-aminopyridine i le 1,4-dioxane ma le TEA o se faʻavae i le vevela o le potu na maua ai le acrylamide derivative 8 (Ata 5), ​​o lona fausaga na faʻailoaina e faʻaaoga ai faʻamatalaga spectral. O spectra IR na faʻaalia ai fusi absorption o le cyano stretching i le 2222 cm−1, NH i le 3148 cm−1, ma le carbonyl i le 1665 cm−1; Na faʻamaonia e le 1H NMR spectra le i ai o olefin protons i le 9.14 ppm (tagai i le Vaega Faʻataʻitaʻi).
E tali atu le vaila'au 4 ma le thiourea e maua ai le pyrimidinethione 9; e tali atu le vaila'au 4 ma le thiosemicarbazide e maua ai le thiopyrazole derivative 10 (Ata 5). O fausaga o vaila'au 9 ma le 10 na fa'amaonia e ala i le au'ili'iliga fa'a-spectral ma elemene (tagai i le vaega Fa'ata'ita'i).
Sa saunia le Tetrazine-3-thiol 11 e ala i le tali atu o le vailaʻau 4 ma le thiocarbazide o se 1,4-dinucleophile (Ata 5), ​​ma sa faʻamaonia lona fausaga e ala i le spectroscopy ma le auʻiliʻiliga elemene. I le infrared spectrum, na aliali mai le fusi C=N i le 1619 cm−1. I le taimi lava e tasi, o lona 1H-NMR spectrum na taofia ai faʻailoga multiplate o aromatic protons i le 7.78–8.66 ppm ma SH protons i le 3.31 ppm (tagai i le Vaega Faʻataʻitaʻi).
E tali atu le Acryloyl chloride 4 ma le 1,2-diaminobenzene, 2-aminothiophenol, anthranilic acid, 1,2-diaminoethane, ma le ethanolamine e pei o le 1,4-dinucleophiles e fausia ai ni faiga fou heterocyclic (13–16).
O fausaga o nei vailaʻau fou ua faʻaputuina na faʻamaonia e ala i le suʻesuʻega faʻapitoa ma elemene (tagai i le vaega o Faʻataʻitaʻiga). O le 2-Hydroxyphenylacrylamide derivative 17 na maua e ala i le tali atu i le 2-aminophenol o se dinucleophile (Ata 6), ma o lona fausaga na faʻamaonia e ala i le suʻesuʻega faʻapitoa ma elemene. O le infrared spectrum o le vailaʻau 17 na faʻaalia ai o faʻailoga C=O ma C≡N na aliali mai i le 1681 ma le 2226 cm−1, i le faasologa. I le taimi nei, o lona 1H-NMR spectrum na taofia le faʻailoga singlet o le olefin proton i le 9.19 ppm, ma le OH proton na aliali mai i le 9.82 ppm (tagai i le vaega o Faʻataʻitaʻiga).
O le tali atu o le acid chloride 4 ma le tasi nucleophile (e pei o le ethylamine, 4-toluidine, ma le 4-methoxyaniline) i le dioxane o se solvent ma le TEA o se catalyst i le vevela o le potu na maua ai ni crystalline acrylamide derivatives lanumeamata 18, 19a, ma le 19b. O faʻamaumauga elemene ma spectral o compounds 18, 19a, ma le 19b na faʻamaonia ai fausaga o nei derivatives (tagai i le Vaega Faʻataʻitaʻi) (Ata 7).
Ina ua maeʻa ona suʻesuʻeina le gaioiga faʻamaʻi siama o vailaʻau faʻapitoa eseese, na maua ai ni taunuuga eseese e pei ona faʻaalia i le Laulau 1 ma le Ata 8 (tagai i le faila o le ata). O vailaʻau uma na suʻeina na faʻaalia ai tikeri eseese o le taofiofia o le siama Gram-positive MRSA, ae o le siama Gram-negative Escherichia coli na faʻaalia le teteʻe atoatoa i vailaʻau uma. E mafai ona vaevaeina vailaʻau na suʻeina i ni vaega se tolu e faʻatatau i le lautele o le sone taofiofia o le MRSA. O le vaega muamua na sili ona malosi ma e aofia ai vailaʻau e lima (6, 7, 10, 13b ma le 14). O le lautele o le sone taofiofia o nei vailaʻau e lata i le 4 cm; o vailaʻau e sili ona malosi i lenei vaega o vailaʻau 6 ma le 13b. O le vaega lona lua na feololo le malosi ma e aofia ai isi vailaʻau e lima (11, 13a, 15, 18 ma le 19a). O le sone taofiofia o nei vailaʻau e mai le 3.3 i le 3.65 cm, faʻatasi ai ma le vailaʻau 11 o loʻo faʻaalia ai le sone taofiofia tele o le 3.65 ± 0.1 cm. I le isi itu, o le vaega mulimuli sa i ai ni vailaʻau se tolu (8, 17 ma le 19b) ma le gaoioiga faʻamaʻi e sili ona maualalo (e itiiti ifo i le 3 cm). O loʻo faʻaalia i le Ata 9 le tufatufaina o vaega eseese e taofia ai.
O suʻesuʻega faʻaopoopo i le gaioiga faʻamaʻi siama o vailaʻau na suʻeina na aofia ai le fuafuaina o le MIC ma le MBC mo vailaʻau taʻitasi. E eseese teisi taunuuga (e pei ona faʻaalia i le Laulau 2, 3 ma le Ata 10 (tagai i le faila o le ata)), faʻatasi ai ma vailaʻau 7, 11, 13a ma le 15 e foliga mai na toe faʻavasegaina o vailaʻau sili ona lelei. E tutusa lava le maualalo o le MIC ma le MBC (39.06 μg/100 μL). E ui o vailaʻau 7 ma le 8 e maualalo le MIC (9.7 μg/100 μL), ae e maualuga atu o latou MBC (78.125 μg/100 μL). O le mea lea, na manatu ai e vaivai nai lo vailaʻau na taʻua muamua. Peitaʻi, o nei vailaʻau e ono na sili ona aoga i na vailaʻau na suʻeina, aua o latou MBC e i lalo ifo o le 100 μg/100 μL.
O vailaʻau faʻaputu (10, 14, 18 ma le 19b) e leʻi tele se aoga pe a faʻatusatusa i isi vailaʻau na faʻataʻitaʻiina ona o latou tau MBC e mai le 156 i le 312 μg/100 μL. I le isi itu, o vailaʻau faʻaputu (8, 17 ma le 19a) e leʻi tele se aogā ona o latou tau MBC e sili ona maualuga (625, 625 ma le 1250 μg/100 μL, i le faʻasologa).
I le iuga, e tusa ai ma le tulaga o le onosa’i o lo’o fa’aalia i le Laulau 3, e mafai ona vaevaeina vaila’au o lo’o fa’ata’ita’iina i ni vaega se lua e fa’atatau i le auala e fa’atino ai: vaila’au e iai le aafiaga e tete’e ai i siama (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) ma vaila’au e iai le aafiaga e tete’e ai i siama (6, 13b, 14, 17, 19a). I totonu o ia mea, o vaila’au 7, 11, 13a ma le 15 e sili ona fiafia i ai, lea e fa’aalia ai le gaioiga e fasioti ai i se tulaga maualalo tele (39.06 μg/100 μL).
E sefulu mai le sefulutolu vailaʻau na faʻataʻitaʻiina na faʻaalia ai le gafatia e teteʻe atu ai i vailaʻau faʻamaʻi e teteʻe atu i le methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). O le mea lea, e fautuaina ai le faia o suʻesuʻega atili i nisi siama e teteʻe atu i vailaʻau faʻamaʻi (aemaise lava siama faʻalotoifale e aofia ai siama Gram-positive ma Gram-negative) ma siama faʻamaʻi, faʻapea foʻi ma suʻega cytotoxic o vailaʻau taʻitasi e iloilo ai lona saogalemu.
Sa faia suʻesuʻega o le molecular docking e iloilo ai le gafatia o vailaʻau ua faʻaputuina e avea ma mea e taofia ai le penicillin-binding protein 2a (PBP2a) i le methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). O le PBP2a o se enzyme autū e aʻafia i le biosynthesis o le puipui o le sela o siama, ma o le taofia o lenei enzyme e faʻalavelave ai i le fausiaina o puipui o le sela, ma iu ai ina oʻo atu ai i le lysis o siama ma le oti o le sela1. O taunuuga o le docking o loʻo lisiina i le Laulau 4 ma faʻamatalaina auiliili i le faila faʻamatalaga faaopoopo, ma o taunuuga e faʻaalia ai o le tele o vailaʻau na faʻaalia ai le malosi o le fusifusia mo le PBP2a, aemaise lava o mea taua o loʻo i ai i le nofoaga e pei o le Lys 273, Lys 316, ma le Arg 298. O fegalegaleaiga, e aofia ai le hydrogen bonding ma le π-stacking, e tutusa lava ma fegalegaleaiga o le co-crystallized quinazolinone ligand (CCL), e faʻaalia ai le gafatia o nei vailaʻau o ni mea e taofia ai le malosi.
O faʻamaumauga o le molecular docking, faʻatasi ai ma isi faʻatulagaga faʻakomepiuta, na fautua malosi mai ai o le taofiofia o le PBP2a o le auala autu lea e nafa ma le gaioiga faʻamaʻi pipisi o nei vailaʻau. O togi o le docking ma le root mean square deviation (RMSD) na faʻaalia atili ai le fusifusia ma le mautu, e lagolagoina ai lenei manatu. E pei ona faʻaalia i le Laulau 4, e ui o le tele o vailaʻau na faʻaalia ai le lelei o le fusifusia, o nisi vailaʻau (e pei o le 7, 9, 10, ma le 14) e maualuga atu togi o le docking nai lo le ligand co-crystallized, e faʻaalia ai atonu e sili atu lo latou fegalegaleaiga ma toega o le nofoaga galue o le PBP2a. Peitaʻi, o vailaʻau e sili ona bioactive 6 ma le 13b na faʻaalia ai togi o le docking e maualalo teisi (-5.98 ma le -5.63, i le faʻasologa) pe a faʻatusatusa i isi ligands. O lenei mea e fautua mai ai e ui lava e mafai ona faʻaaogaina togi o le docking e vavalo ai le fusifusia, o isi mea (e pei o le mautu o le ligand ma fegalegaleaiga molecular i le siosiomaga olaola) e iai foʻi se sao taua i le fuafuaina o le gaioiga faʻamaʻi pipisi. E tāua tele, o tau o le RMSD o vailaʻau uma na faia sa i lalo ifo o le 2 Å, ma faʻamaonia ai o latou tulaga o le faʻapipiʻiina e ogatasi ma le faʻatulagaga o le fusifusia o le ligand ua faʻapipiʻiina, ma lagolagoina atili ai lo latou gafatia e avea ma faʻalavelave malolosi o le PBP2a.
E ui o togi o le docking ma tau o le RMS e maua ai ni valo'aga taua, ae o le fesoota'iga i le va o nei taunuuga o le docking ma le gaioiga fa'aantimicrobial e le o manino i taimi uma i le va'aiga muamua. E ui o le taofia o le PBP2a e lagolagoina malosi o se mea autu e a'afia ai le gaioiga fa'aantimicrobial, o le tele o eseesega e fa'ailoa mai ai o isi meatotino fa'aola e iai fo'i se sao taua. O vaila'au 6 ma le 13b na fa'aalia ai le gaioiga fa'aantimicrobial sili ona maualuga, fa'atasi ai ma le lautele o le sone fa'aantimicrobial e 4 cm ma le tau maualalo o le MIC (9.7 μg/100 μL) ma le MBC (78.125 μg/100 μL), e ui lava i a latou togi fa'aantimicrobial maualalo pe a fa'atusatusa i vaila'au 7, 9, 10 ma le 14. O lenei mea e fa'ailoa mai ai e ui lava o le taofia o le PBP2a e fesoasoani i le gaioiga fa'aantimicrobial, o mea e pei o le solubility, bioavailability ma le fegalegaleaiga i totonu o le siosiomaga o siama e a'afia ai fo'i le gaioiga atoa. O lo'o fa'aalia i le Ata 11 a latou tulaga o le docking, e fa'ailoa mai ai o vaila'au uma e lua, e tusa lava pe maualalo togi o le fusifusia, e mafai lava ona fegalegaleai ma toega autu o le PBP2a, e ono fa'amautuina ai le fa'alavelave fa'aantimicrobial. O lenei mea e faʻamamafa mai ai e ui o le molecular docking e maua ai ni malamalamaga taua i le taofiofia o le PBP2a, ae e tatau ona mafaufau i isi mea faʻabiologique ina ia malamalama atoatoa ai i aafiaga faʻamaʻi siama i le lalolagi moni o nei vailaʻau.
I le fa'aaogaina o le fausaga tioata o le PBP2a (PDB ID: 4CJN), na fausia ai fa'afanua fegalegaleaiga 2D ma le 3D o vaila'au e sili ona toaga 6 ma le 13b ua fa'apipi'i i le penicillin-binding protein 2a (PBP2a) o le methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). O nei fa'afanua e fa'atusatusa ai mamanu fegalegaleaiga a nei vaila'au ma le co-crystallized quinazolinone ligand (CCL) ua toe fa'apipi'i, ma fa'amamafa ai fegalegaleaiga autu e pei o le hydrogen bonding, π-stacking, ma fegalegaleaiga ionic.
O se mamanu faapena na matauina mo le vailaʻau 7, lea na faaalia ai se togi maualuga o le docking (-6.32) ma se lautele tutusa o le sone taofia (3.9 cm) i le vailaʻau 10. Peitaʻi, o lona MIC (39.08 μg/100 μL) ma le MBC (39.06 μg/100 μL) sa matua maualuga atu, ma faailoa mai ai e manaomia ni maualuga maualuga e faaalia ai le aafiaga o le antibacterial. O lenei mea e faailoa mai ai e ui lava ina faaalia e le vailaʻau 7 le malosi o le fusifusia i suʻesuʻega o le docking, o mea e pei o le bioavailability, cellular uptake, po o isi meatotino physicochemical e ono faatapulaaina ai lona aoga faaletino. E ui ina faaalia e le vailaʻau 7 meatotino bactericidal, ae sa itiiti sona aoga i le taofia o le tuputupu aʻe o siama pe a faatusatusa i vailaʻau 6 ma le 13b.
O le vailaʻau 10 na faʻaalia ai se eseesega tele ma le maualuga o le togi o le docking (-6.40), o loʻo faʻaalia ai le malosi o le fusifusia i le PBP2a. Peitaʻi, o lona lautele o le sone o le taofiofia (3.9 cm) e tutusa ma le vailaʻau 7, ma o lona MBC (312 μg/100 μL) e maualuga tele nai lo vailaʻau 6, 7, ma le 13b, o loʻo faʻaalia ai le vaivai o le gaioiga faʻamaʻi siama. O lenei mea e faʻaalia ai e ui lava i ni vaʻaiga lelei o le docking, ae o le vailaʻau 10 e leʻi aoga tele i le fasiotia o le MRSA ona o isi mea e faʻatapulaʻaina e pei o le solubility, mautu, poʻo le le lelei o le permeability o le membrane siama. O nei taunuuga e lagolagoina ai le malamalama e ui o le taofiofia o le PBP2a e iai sona sao taua i le gaioiga faʻamaʻi siama, ae e le o faʻamatalaina atoatoa ai eseesega i gaioiga faʻaola na matauina i totonu o vailaʻau na suʻeina. O nei eseesega e faʻaalia ai e manaʻomia nisi suʻesuʻega faʻataʻitaʻi ma iloiloga loloto faʻaola e faʻamalamalamaina atoatoa ai auala faʻamaʻi siama o loʻo aʻafia ai.
O taunuuga o le molecular docking i le Laulau 4 ma le Faila Fa'amatalaga Fa'aopoopo o lo'o fa'amamafaina ai le sootaga faigata i le va o togi o le docking ma le gaioiga fa'aantimicrobial. E ui o vaila'au 6 ma le 13b e maualalo ifo togi o le docking nai lo vaila'au 7, 9, 10, ma le 14, ae o lo'o fa'aalia ai le gaioiga sili ona maualuga o le antimicrobial. O a latou fa'afanua fegalegaleaiga (o lo'o fa'aalia i le Ata 11) o lo'o fa'aalia ai e ui lava i le maualalo o togi o le fusifusia, ae o lo'o latou fausia pea ni fusi hydrogen taua ma fegalegaleaiga π-stacking ma toega autu o le PBP2a e mafai ona fa'amautu ai le enzyme-inhibitor complex i se auala aoga fa'ale-biological. E ui lava i togi maualalo o le docking o le 6 ma le 13b, o la latou gaioiga fa'aleleia o le antimicrobial e fa'ailoa mai ai o isi meatotino e pei o le solubility, mautu, ma le cellular uptake e tatau ona mafaufau i ai fa'atasi ma fa'amaumauga o le docking pe a iloiloina le gafatia o le inhibitor. O lenei mea e fa'amamafaina ai le taua o le tu'ufa'atasia o su'esu'ega o le docking ma le au'ili'iliga fa'ata'ita'i o le antimicrobial e iloilo sa'o ai le gafatia fa'amalolo o vaila'au fou.
O nei taunuuga e faʻamamafa mai ai e ui o le molecular docking o se meafaigaluega mamana mo le vavaloina o le fusifusia ma le faʻailoaina o auala e ono faʻalavelave ai, ae e le tatau ona faʻalagolago i ai na o ia e fuafua ai le aoga o siama. O faʻamaumauga molecular e fautua mai ai o le PBP2a inhibition o se mea taua e aʻafia ai le gaioiga o siama, ae o suiga i gaioiga faʻaola e fautua mai ai e tatau ona faʻaleleia atili isi meatotino faʻapitoa ma faʻatautauga e faʻaleleia atili ai le aoga o togafitiga. O suʻesuʻega i le lumanaʻi e tatau ona taulaʻi i le faʻaleleia atili o le fausaga faʻakemikolo o vailaʻau 7 ma le 10 e faʻaleleia atili ai le bioavailability ma le faʻaaogaina o sela, ma ia mautinoa o fegalegaleaiga malolosi o le docking ua faʻaliliuina i le gaioiga moni o siama. O isi suʻesuʻega, e aofia ai faʻaopoopoga bioassays ma le auʻiliʻiliga o le sootaga o le fausaga-gaioiga (SAR), o le a taua tele e faʻalauteleina ai lo tatou malamalama i le auala e galue ai nei vailaʻau o ni PBP2a inhibitors ma ia atiaʻe ni vailaʻau faʻamaʻi e sili atu ona aoga.
O vailaʻau na faia mai le 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 na faaalia ai le tele o tikeri o le gaioiga faʻamaʻi siama, faatasi ai ma le tele o vailaʻau o loʻo faʻaalia ai le taofiofia tele o le methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). O le suʻesuʻega o le sootaga o le fausaga ma le gaioiga (SAR) na faʻaalia ai foliga taua o le fausaga o loʻo i lalo o le aoga faʻamaʻi siama o nei vailaʻau.
O le iai o vaega o le acrylonitrile ma le anthracene na matuā tāua tele mo le faʻaleleia atili o le gaioiga faʻamaʻi siama. O le vaega nitrile e matuā tali vave i le acrylonitrile e tāua tele e faʻafaigofie ai fegalegaleaiga ma porotini siama, ma fesoasoani ai i meatotino faʻamaʻi siama o le vailaʻau. O vailaʻau o loʻo iai uma le acrylonitrile ma le anthracene na faʻaalia pea ai ni aafiaga malolosi faʻamaʻi siama. O le manogi o le vaega anthracene na faʻamautu atili ai nei vailaʻau, ma ono faʻaleleia atili ai a latou gaioiga faʻaola.
O le faʻalauiloaina o mama heterocyclic na faʻaleleia atili ai le aoga o le teteʻe i siama o le tele o mea e maua mai ai. Ae maise lava, o le benzothiazole derivative 13b ma le acrylhydrazide derivative 6 na faʻaalia ai le maualuga o le gaioiga teteʻe i siama ma se sone faʻalavelave e tusa ma le 4 cm. O nei mea e maua mai ai le heterocyclic na faʻaalia ai ni aafiaga taua i meaola, ma faʻaalia ai o le fausaga heterocyclic e iai sona sao taua i aafiaga teteʻe i siama. E faʻapena foʻi, o le pyrimidinethione i le vailaʻau 9, thiopyrazole i le vailaʻau 10, ma le mama tetrazine i le vailaʻau 11 na fesoasoani i meatotino teteʻe i siama o vailaʻau, ma faʻamamafa atili ai le taua o le suiga o le heterocyclic.
I totonu o vailaʻau na faia, o le 6 ma le 13b na tulaga ese ona o a latou gaioiga lelei e teteʻe ai i siama. O le maualuga maualalo o le faʻalavelave (MIC) o le vailaʻau 6 e 9.7 μg/100 μL, ma le maualuga maualalo o le faʻalavelave i siama (MBC) e 78.125 μg/100 μL, ma faʻamamafaina ai lona gafatia tele e faʻamamā ai le Staphylococcus aureus (MRSA) e teteʻe i le methicillin. I se tulaga tutusa, o le vailaʻau 13b e iai se sone faʻalavelave e 4 cm ma le maualalo o le MIC ma le MBC, ma faʻamaonia ai lona malosi o le teteʻe i siama. O nei taunuuga e faʻamamafaina ai matafaioi autu o vaega faʻatino a le acrylohydrazide ma le benzothiazole i le fuafuaina o le bioefficacy o nei vailaʻau.
I se faatusatusaga, o vailaʻau 7, 10, ma le 14 na faaalia ai le malosi faʻatekonolosi feololo ma vaega faʻalavelave e amata mai le 3.65 i le 3.9 cm. O nei vailaʻau na manaʻomia ni maualuga maualuga e fasiotia atoa ai siama, e pei ona atagia mai i le maualuga o latou MIC ma le MBC. E ui lava e le tele ni gaioiga o nei vailaʻau nai lo vailaʻau 6 ma le 13b, ae na faaalia pea le malosi tele e teteʻe ai i siama, ma faʻaalia ai o le tuʻufaʻatasia o vaega o le acrylonitrile ma anthracene i totonu o le heterocyclic ring e fesoasoani i lo latou aafiaga e teteʻe ai i siama.
E eseese auala e gaoioi ai nei vailaʻau, o nisi e faʻaalia ai uiga e faʻaumatia ai siama ma isi e faʻaalia ai aafiaga e faʻaleagaina ai siama. O vailaʻau 7, 11, 13a, ma le 15 e faʻaumatia ai siama ma e manaʻomia ni malosiaga maualalo e fasiotia atoa ai siama. I se faʻatusatusaga, o vailaʻau 6, 13b, ma le 14 e faʻaleagaina ai siama ma e mafai ona taofia le tuputupu aʻe o siama i malosiaga maualalo, ae manaʻomia ni malosiaga maualuluga e fasiotia atoa ai siama.
I le aotelega, o le auiliiliga o le sootaga o le fausaga ma le gaioiga e faamatilatila ai le taua o le faalauiloaina o vaega o le acrylonitrile ma le anthracene ma fausaga heterocyclic e ausia ai le gaioiga taua o le antibacterial. O nei taunuuga e fautua mai ai o le faaleleia atili o nei vaega fausaga ma le suesueina o nisi suiga e faaleleia atili ai le solubility ma le membrane permeability e ono taitai atu ai i le atinaeina o vailaau e sili atu ona aoga e tetee atu ai i le MRSA.
O vailaʻau uma ma vailaʻau faʻamamā sa faʻamamāina ma faʻamagoina e faʻaaoga ai faiga masani (El Gomhouria, Aikupito). O tulaga e liusuavai ai sa fuafuaina e faʻaaoga ai se masini eletise e faʻalili ai le liusuavai a le GallenKamp ma ua lipotia mai e aunoa ma se faʻasaʻoga. O le Infrared (IR) spectra (cm⁻1) sa faʻamaumauina i le Matagaluega o Kemisi, Faculty of Science, Ain Shams University e faʻaaoga ai le potassium bromide (KBr) pellets i luga o le Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR spectrometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, ISA).
Na maua le 1H NMR spectra i le 300 MHz e faʻaaoga ai le GEMINI NMR spectrometer (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) ma le BRUKER 300 MHz NMR spectrometer (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). Na faʻaaoga le Tetramethylsilane (TMS) o se faʻataʻitaʻiga i totonu ma le deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d₆). Na faia fua o le NMR i le Faculty of Science, Cairo University, Giza, Egypt. Na faia le auʻiliʻiliga o elemene (CHN) e faʻaaoga ai le Perkin-Elmer 2400 Elemental Analyzer ma o taunuʻuga na maua e ogatasi lelei ma tau na fuafuaina.
O se fa'afefiloi o le acid 3 (5 mmol) ma le thionyl chloride (5 ml) na fa'avevela i totonu o se vai ta'ele i le 65 °C mo le 4 itula. O le tele o le thionyl chloride na aveese e ala i le fa'amamāina i lalo o le fa'aitiitia o le mamafa. O le mea mumu na maua mai na aoina ma fa'aaoga e aunoa ma se fa'amamāina atili. Tulaga e liusuavai ai: 200-202 °C, fua: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, heteroaromatization). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH anthracene), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Tagata Su'esu'e. Fuafuaina mo le C18H10ClNO (291.73): C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. Maua: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
I le 0°C, na fa'a'asu'uina ai le 4 (2 mmol, 0.7 g) i le anhydrous dioxane (20 ml) ma fa'aopoopoina ai le hydrazine hydrate (2 mmol, 0.16 ml, 80%) i mataua ma fa'agae'etia mo le 1 itula. O le mea malo na fa'aputuina na aoina e ala i le fa'amamāina ma toe fa'a'aisa mai le ethanol e maua ai le vaila'au 6.
Kilisitala lanumeamata, le tulaga e liusuavai ai 190-192℃, e maua ai le 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, e mafai ona fesuia'i), 7.69-8.51 (m, 18H, heteroaromatic), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); Tau fa'atatau mo le C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. Maua: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
Fa'afefiloi le 4 (2 mmol, 0.7 g) i le 20 ml o le vaila'au anhydrous dioxane (o lo'o i ai ni nai mataua o le triethylamine), fa'aopoopo le phenylhydrazine/2-aminopyridine (2 mmol) ma fa'agae'e i le vevela o le potu mo le 1 ma le 2 itula, i le fa'asologa. Liligi le paluga tali i totonu o le aisa po'o le vai ma fa'a'aisa i le hydrochloric acid fa'avaivaia. Fa'amama ese le mea malo ua vavae'ese ma toe fa'a'aisa mai le ethanol e maua ai le 7 ma toe fa'a'aisa mai le benzene e maua ai le 8.
Kilisitala lanumeamata, tulaga e liusuavai ai 160-162℃, maua ai le 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, e mafai ona fesuia'i), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, heteroaromatic); Tau fa'atatau mo le C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. Maua: C, 81.96; H, 3.91; N, 8.91%.
4 (2 mmol, 0.7 g) sa fa'a'asu'uina i le 20 ml o le vaila'au anhydrous dioxane (o lo'o i ai ni nai mataua o le triethylamine), fa'aopoopo i ai le 2-aminopyridine (2 mmol, 0.25 g) ma fa'agae'etia le paluga i le vevela o le potu mo le 2 itula. Sa sasa'a le paluga tali i totonu o le vai aisa ma fa'a'asu'i i le hydrochloric acid fa'asusu. O le mea na maua mai sa fa'amama ese ma toe fa'a'asu'i mai le benzene, ma maua ai ni tioata lanumeamata o le 8 ma le tulaga fa'a'asu'i o le 146-148 °C ma le fua o le 82.5%; infrared spectrum (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, e mafai ona fesuia'i), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, heteroaromatization); Fuafuaina mo le C23H15N3O (348.38): C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. Maua: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
O le vaila'au fa'aputu 4 (2 mmol, 0.7 g) sa fa'afefiloi i le 20 ml o le dioxane mago (o lo'o i ai ni nai mataua o le triethylamine ma le 2 mmol o le thiourea/semicarbazide) ma fa'avevela i lalo o le reflux mo le 2 itula. Sa fa'amamago le vaila'au fa'asusu i le vacuum. O mea na totoe sa toe fa'amalamalama mai le dioxane e maua ai se paluga.